上海有机所游书力研究员课题组：手性磷酸催化α-萘酚不对称胺化去芳构化/Michael加成串联反应

芳香化合物是广泛应用于有机化学中的基础原料。传统的基于芳香化合物的转化反应主要是芳香亲电/亲核取代反应。这类反应可以向芳环上引入各类官能团，但是芳环母核的芳香性一般不受影响。近年来，催化不对称去芳构化（CADA）反应逐渐成为芳香化合物转化的一类新模式。在去芳构化反应过程中，随着新的化学键和季碳中心的建立，底物的芳香性被削弱或者丧失。去芳构化反应提供了一种从廉价易得的平面分子出发快速构建具有三维结构的复杂多环分子的新途径。在天然产物合成和药物化学等领域中具有潜在的应用价值。

萘酚是一类重要的芳香化合物。由于萘酚分子中含有多个潜在的碳/氧亲核位点，如何控制反应的化学和区域选择性，实现萘酚的不对称去芳构化反应是一个极具挑战性的课题。通常的策略是设计分子内反应，通过成环的约束来调控反应的选择性，其缺点是底物往往不易合成。因此，发展萘酚，特别是α-萘酚的分子间不对称去芳构化反应成为十分迫切的需要。

中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员课题组在催化不对称去芳构化反应方面开展了系统的研究。在前期工作中，他们发现偶氮二甲酸酯可以作为高活性亲电试剂参与手性磷酸催化的β-萘酚不对称胺化去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 647；手性Lewis酸催化的同类反应可参见Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2356; Chem. Eur. J. 2015, 21, 17453）。受此启发，游书力研究员课题组设计了4-位含有亲核侧链的α-萘酚底物，并在手性磷酸催化下成功实现了其与偶氮二甲酸酯的不对称胺化去芳构化/Michael加成串联反应（图1）。相关研究成果发表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-019-11109-9）。

图1 手性磷酸催化α-萘酚不对称胺化去芳构化/Michael加成串联反应

（来源：Nat. Commun.）

该反应具有良好的底物普适性（图2）：α-萘酚的6至7-位可以链接多种官能团，4-位侧链上容忍氮、氧、碳亲核试剂；并能在温和条件下以优秀的收率（最高达93%）和对映选择性（最高达>99% ee）生成含有连续手性中心的多取代苯并环己酮类产物。该不对称胺化去芳构化/Michael加成串联反应还可以拓展至更具挑战性的2,3-二取代苯酚。手性磷酸催化剂用量可降低至0.1 mol%。

进一步研究发现，在标准条件下30分钟淬灭反应可以86%的收率和99%ee的对映体纯度分离得到中间体6（图3）。该中间体可以在-20 °C下稳定存在数周，在标准反应条件下（50 °C）需要24小时才能完全转化为最终产物。这一结果表明，在该反应体系中不对称胺化去芳构化步骤是非常迅速的不可逆过程，产物的立体化学也在这一步确定；而中间体6的Michael加成反应是整个反应的决速步。此外，研究人员使用DFT计算对手性磷酸催化α-萘酚与偶氮二甲酸酯不对称胺化去芳构化步骤进行了研究，得到了可以合理解释反应对映选择性成因的模型（图4）。

图2 底物范围考察

（来源：Nat. Commun.）

图3 中间体6的分离

（来源：Nat. Commun.）

图4 不对称胺化去芳构化反应的手性诱导模型

（来源：Nat. Commun.）

综上所述，该项研究通过手性磷酸催化首次实现了α-萘酚的对称胺化去芳构化/Michael加成串联反应。该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性，可以在温和条件下高效合成具有连续手性中心的多取代苯并环己酮类化合物。同时，作者通过理论计算和控制实验等手段对反应机理进行了深入的研究。

该研究工作实验部分由夏自磊博士和徐人奇博士共同完成，理论计算部分由郑超副研究员完成，游书力研究员和郑超副研究员是本文的共同通讯作者。该研究工作得到了科技部、国家自然科学基金、上海市科委和中国科学院的资金资助。